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公卫中心高谦教授团队揭示结核菌在宿主体内的突变速率受免疫微环境影响
【摘要】：
近日，上海市公共卫生临床中心结核病研究中心高谦教授与临床团队合作，并联合中国科学院北京基因组研究所和美国哈佛大学公共卫生学院开展的结核分枝杆菌在患者体内微进化研究取得重要进展，近日于国际顶尖学术期刊《科学·进展》（Science Advances）在线发表了这一成果。
结核病仍然是世界范围内的重要公共卫生问题。结核菌感染人体后可以潜伏长达数十年后发病，对于结核菌在感染患者体内会产生怎样的变异、影响这些变异的原因以及这些变异对于耐药产生的影响等问题目前仍不清楚。
在公卫中心，高谦教授课题组与呼吸科李锋团队和检验科朱召芹团队通力合作，先后筛选纳入18例初治涂阳肺结核患者，对患者痰标本进行分离培养，获得了795株单克隆菌株；并对所有单克隆菌株进行全基因组测序，通过分析单克隆菌株的单核苷酸多态性( Single nucleotide polymorphisms, SNPs)，刻画了患者体内不同菌株微进化的多样性。研究结果表明不同患者体内结核菌存在种群多样性，单个患者体内任意两个菌群之间的SNP距离为0到27个SNPs；进化模型分析提示患者从潜伏感染进展为结核病可能是由于体内少数亚群的近期“爆发式”扩张所导致的。更重要的是，本研究发现同一菌株微进化产生的不同克隆的突变积累速率差异很大，而突变速率较高的克隆是由于过量积累氧化损伤类型的突变所致（即大多为C-T或CC-TT突变）；进一步比较分析HIV阳性和阴性结核病患者体内结核菌突变积累特征，发现HIV阳性患者体内的结核菌突变速率并没有增加，也未发现C-T或CC-TT突变积累。本研究的结果说明结核菌在体内的突变速率受到宿主免疫微环境调控，即所处免疫微环境的差异导致其突变速率不同，从而导致的耐药现象可能与宿主微环境压力相关。
本研究不仅刻画了患者体内结核菌菌群多样性的基线特征，并且扩展了我们对体内结核菌群体复制增长的理解。更重要的是，本研究表明体内结核菌的突变速率有所不同，并可能与宿主微环境相关，这一结果对于我们更好认识结核菌的耐药微进化具有很重要的意义。
结核病研究中心高谦教授与呼吸科李锋主任等为本文共同通讯作者，高谦教授课题组柳清云博士和检验科魏剑浩等为本文共同第一作者。
（检验科 魏剑浩）
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