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公卫中心汪进课题组揭示维生素C治疗肝癌的新机制

【摘要】：

近日，复旦大学附属上海市公共卫生临床中心，上海市新发与再现传染病研究所汪进教授带领的团队在维生素C治疗感染性疾病与肿瘤的研究上取得了新进展

　　近日，复旦大学附属上海市公共卫生临床中心，上海市新发与再现传染病研究所汪进教授带领的团队在维生素C 治疗感染性疾病与肿瘤的研究上取得了新进展，相关研究发表在生物医学1区权威杂志《Theranostics》（2018 IF：8.063）上，研究论文题为“Hepatomas are exquisitely sensitive to pharmacologic ascorbate (P-AscH- )”。该研究报道了药学剂量维生素C抗肝癌的多种新机制，并发现采用低频率高剂量的维生素C可作为体内治疗肝癌的新型治疗药物和手段，为在临床上采用药学剂量维生素C治疗肝癌提供了一种全新思路。

　　肝癌在我国高发。尽管现在有多种药物如sorafenib、lenvatinib和regorafenib等可改善肝癌患者的生存状态，但病人确诊时常处于晚期，仅少量肝癌患者可接受手术治疗，且治愈率低。因此，迫切需要尝试其他新颖且有效的肝癌治疗药物。维生素C（即抗坏血酸, Ascorbate）是人体内生理必需的基本微量元素，为多种生物酶的辅助因子。早期临床上采用抗坏血酸与其他化疗协同，也作为肿瘤放化疗的辅助治疗。最近研究发现，与口服维生素C相比，静脉注射（IV）维生素C具有治疗肿瘤的效果，但目前关于静脉注射高剂量维生素C治疗肝癌的临床证据及其具体分子机制尚不清楚。由于肝脏中铁的含量很高，高剂量维生素C的药理作用可通过Fenton机制产生细胞外过氧化氢来杀死各种癌细胞，因此推测肝癌细胞对维生素C作用可能较为敏感。

　　本研究首先结合维生素C对多种肝癌细胞的细胞毒性分析，确定了Huh-7细胞是对抗坏血酸的敏感细胞。随后发现抗坏血酸会诱导肝癌细胞周期变化和诱导肝癌细胞凋亡。进一步在细胞代谢水平解释了不同剂量维生素C对细胞线粒体能量代谢的影响，与低剂量的抗坏血酸相比，高剂量的抗坏血酸可通过改变线粒体呼吸作用来杀死肝癌细胞；同时在Huh-7细胞异种移植肿瘤小鼠模型中，该研究尝试了抗坏血酸药物给药低频率间隔，发现通过腹膜内注射（IP）高剂量的Ascorbate（4.0 g / kg / 3 days）显著抑制肿瘤生长并改变了胰岛素受体信号传导、代谢和线粒体呼吸作用相关的192个基因和非编码RNAs (ncRNAs) 的转录水平，而较低剂量的Ascorbate（2.0 g / kg / 3 days）通过不同的作用机制则促进肿瘤生长。

　　该研究不但通过肝癌细胞中抗坏血酸的剂量反应研究、异种移植肿瘤小鼠模型中抗坏血酸的剂量反应研究以及使用高剂量抗坏血酸治疗的肝癌患者的两个案例研究，首次证实了高剂量Ascorbate可通过改变肿瘤细胞的能量代谢途径和糖代谢水平来达到杀死肝癌细胞的新机制，为临床上治疗肝癌提供了一种潜在的治疗策略和有效的理论依据，而且从深层次在细胞和动物学水平较为全面地解释维生素C剂量的不同确实影响了肿瘤治疗的效果。

　　公卫中心上海市新发与再现传染病研究所汪进研究员是论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重大传染病专项研究计划和国家重大科技攻关计划和浦江人才项目的资助。汪进研究员于2015年6月从美国德州大学 M.D. Anderson Cancer Center进入复旦大学附属上海市公共卫生中心，创建了感染病及肿瘤生物标志物与诊断学课题组，一直从事于感染病合并肿瘤分子病理学和相关药物的分子机制研究。

（新发与再现传染病研究所）